Most current techniques to deal with invasive species are ineffective or have highly damaging side effects. To this end suppression-drives based on clustered regularly inter-spaced short palindromic repeats (CRISPR/Cas9) have been touted as a potential silver bullet for the problem, allowing for a highly focused, humane and cost-effective means of removing a target species from an environment. Suppression-drives come with serious risks, however, such that the precautionary principle seems to warrant us not deploying this technology. The focus of this paper (...) is on one such risk – the danger of a suppression-drive escaping containment and wiping out the target species globally. Here, I argue that in most cases this risk is significant enough to warrant not using a gene-drive. In some cases, however, we can bypass the precautionary principle by using an approach that hinges on what I term the ‘Worst-Case Clause’. This clause, in turn, provides us with a litmus test that can be fruitfully used to determine what species are viable targets for suppression-drives in the wild. Using this metric in concert with other considerations, I suggest that only three species are currently possible viable targets – the European rabbit, ship rat and Caribbean Tree Frog. (shrink)

The 2013 Rostock Symposium on Systems Biology and Bioinformatics in Aging Research was again dedicated to dissecting the aging process using in silico means. A particular focus was on ontologies, as these are a key technology to systematically integrate heterogeneous information about the aging process. Related topics were databases and data integration. Other talks tackled modeling issues and applications, the latter including talks focussed on marker development and cellular stress as well as on diseases, in particular on diseases of kidney (...) and skin. (shrink)

We cannot disregard that the neuroscientific research on religious phenomena such as religious experiences and rituals for example, has increased significantly the last years. Neuroscientists claim that neuroscience contributes considerably in the process of understanding religious experiences, because neuroscience is able to measure brain activity during religious experiences by way of brain‐imaging technologies. No doubt, those results of neuroscientific research on religious experiences are an important supplement to the understanding of some types of religious experiences. However, some conclusions drawn from (...) neuroscientific research on religious experiences are arguable. For example, one such conclusion is that religious experiences are actually nothing but neural activity, i.e. there is nothing ‘religious’ to the experiences at all. Another such conclusion is that a person’s religious experiences actually derive from some ultimate reality, meaning that religious experiences are real. It is the latter assertion that will be analyzed in the present paper. The question is asked whether neuroscience alone is able to affirm that religious experiences are real or whether there are, besides neuroscientific issues, also cultural‐religious assumptions that underlie this conclusion. (shrink)

ABSTRACT This essay focuses on two underlying presumptions that impinge on the effort of UNESCO to engender universal agreement on a set of bioethical norms: the conception of universality that pervades much of the document, and its disregard of structural inequalities that significantly impact health. Drawing on other UN system documents and recent feminist bioethics scholarship, we argue that the formulation of universal principles should not rely solely on shared ethical values, as the draft document affirms, but also on differences (...) in ethical values that obtain across cultures. UNESCO's earlier work on gender mainstreaming illustrates the necessity of thinking from multiple perspectives in generating universal norms. The declaration asserts the ‘fundamental equality of all human beings in dignity and rights’1 and insists that ‘the highest attainable standard of health is one of the fundamental rights of every human being without distinction of race, religion, political belief, economic or social condition’2 yet it does not explicitly recognize disparities of power and wealth that deny equal dignity and rights to many. Without attention to structural (as opposed to merely accidental) inequities, UNESCO's invocation of rights is so abstract as to be incompatible with its avowed intention. (shrink)

The precarious rights of senior citizens, especially those who are highly educated and who are expected to counsel and guide the younger generations, has stimulated the creation internationally of advocacy associations and opinion leader groups. The strength of these groups, however, varies from country to country. In some countries, they are supported and are the focus of intense interest; in others, they are practically ignored. For this is reason we believe that the creation of a network of all these associations (...) is essential. The proposed network would act as a support for the already-existing policies of the United Nations’ High Commission for Human Rights, of independent experts, and of the Global Alliance for the Rights of Older People. All three have long ago recommended the creation of a recognized instrument for uniting presently scattered efforts. The proposed network, therefore, will seek to promote the international exchange of relevant expertise, and it will reinforce the commitments and actions that single countries are currently taking to meet these objectives. For example, informative public events can be organised to promote particular support initiatives and to provide an opportunity for new members of the network to be presented. The network will promote health for senior citizens, disease prevention, senior mobility, safe free time for seniors, alimentary education, protection against new risks and dangers, as well as equity in the services necessary for seniors to adopt new information and communication technologies. In the case of retired academic members, the network will promote equality with respect to continuing use of digital technologies (particularly email), continuing access to research libraries, and the guaranteed ability for seniors to fund their own research programs and to deliver free seminars. (shrink)

The article analyzes the significance of situated knowledges for going beyond dominating conceptual dichotomies that a) establish status quo dialectics, b) proliferate homogenization of the Global Northern experienced materialities, and c) conceal and suppress alternate affectual body-environment experiences and materializations. With the example of postsocialist ontogenealogies, the article analyzes the potential blind spots when failing to consider both sides of a status quo dialectic in their interconnectedness. To conclude, the article suggests the potential of situated knowledges as a vehicle for (...) future environmental ethicalities. (shrink)

The statement that we are currently failing to address some of humanity’s greatest challenges seems uncontroversial—we are not doing enough to limit global warming to a maximum of 2 °C and we are exposing vulnerable people to preventable diseases when failing to produce herd immunity. But what singles out such failings from all the things we did not do when all are unintended? Unlike their individualist counterparts, collective inaction and omission have not yet received much attention in the literature. collective (...) inaction, I argue, can be attributed to a group of agents where a collective action x that the agents did not perform was collectively feasible at time t where each agent in that group had sufficient reason to contribute to performing x or others had a reasonable expectation that they would perform x. I show that, perhaps surprisingly, we can speak of collective inaction even where only one member of the group fails to act. However, where large and dispersed groups of agents are concerned, there is often no meaningful way of attributing collective failings. Still, I contend that the failure to close the global emissions gap and—in some cases—to generate herd immunity are indeed on us. (shrink)

We compare the definition of virtue in philosophy with the definition and operationalization of virtue in psychology. We articulate characteristics that virtue is presented as possessing in the perennial western philosophical tradition. Virtues are typically understood as (a) dispositional (b) deep-seated (c) habits (d) that contribute to flourishing and (e) that produce activities with the following three features: they are (f) done well, (g) not done poorly, and (h) in accordance with the right motivation and reason. We form a definition (...) from these characteristics and defend our exclusion of some other characteristics from the definition. Using our definition as a rubric, we evaluate conceptions of virtue in psychology, showing how many fall short at operationalizing at least one component of the philosophical notion of virtue. (shrink)

With the existing commitments to climate change mitigation, global warming is likely to exceed 2°C and to trigger irreversible and harmful threshold effects. The difference between the reductions necessary to keep the 2°C limit and those reductions countries have currently committed to is called the ‘emissions gap’. I argue that capable states not only have a moral duty to make voluntary contributions to bridge that gap, but that complying states ought to make up for the failures of some other states (...) to comply with this duty. While defecting or doing less than one’s fair share can be a good move in certain circumstances, it would be morally wrong in this situation. In order to bridge the emissions gap, willing states ought to take up the slack left by others. The paper will reject the unfairness-objection, namely that it is wrong to require agents to take on additional costs to discharge duties that are not primarily theirs. Sometimes what is morally right is simply unfair. (shrink)

What is logotherapy based on? How does logotherapy differ from psychotherapies or other traditional forms of therapy? What disorders does logotherapy help with? These are the questions to which the 'Handbook for logotherapists' gives a clear and consistent answer. The Handbook starts from two logotherapeutic premisses, according to which there is a Noological dimension in human consciousness, which differs from the psychic dimension of consciousness and human has a will to purpose. These premisses are basic assumptions set by Viktor Frankl (...) himself. ‘Handbook for Logotherapists’ aims to verify these premisses by starting with studying the Noological dimension of human consciousness in relation to the psychic dimension. Based on research, the Handbook draws e.g. the following conclusions: a) The Noological dimension differs in its function and content from the psychic dimension, b) the human will to purpose is a characteristic of the Noological dimension that cannot be found in the psychic dimension, and c) there can be disorders in the Noological dimension that originate from the experienced conflict between the functioning of (the agents of) the Noological dimension (self-distancing and self-transcendence) and the situational reality. Purpose cannot be invented, but is to be found outside of a person, in the situational reality. Searching, finding, realizing and implementing purposes always involve the functioning of both self-transcendence and self-distancing. That is why self-distancing and self-transcendence are the primary agents of the Noological dimension. However, the process of searching, finding and implementing a purpose can become corrupted, as purpose may be missing, it may be lost or gone, it may be distorted, or the situation may have distorted the purpose, even if the functioning of the agents of the Noological dimension is healthy. Although these distortions with experiencing a purpose often manifest themselves unfavorably also in a person's somatic condition and in the functioning of the psychic dimension in many different ways, they are - nevertheless - distortions that are a person's healthy reaction to a sick state or situation, and their basis is in the Noological dimension of consciousness. With the help of logotherapy, it is possible to separate disorders of the Noological dimension from disorders of the psychic dimension, to detect what kind of distortion with experiencing a purpose is involved, and to treat a particular distortion with logotherapy's own treatment methods. 'Handbook for logotherapists' shows why logotherapy as a specific form of therapy is the most appropriate aid for the treatment of purpose-centered distortions and demonstrates, how these distortions can be detected and treated with logotherapeutic tools. -/- . (shrink)

Le discours psychiatrique s’établit au XIXe siècle par un corps médical qui reproduit des relations de pouvoir : dans le cas de l’hystérie, le corps médical (majoritairement masculin) impose un discours de vérité sur un corps féminin qui est celui de la patiente. C’est la dimension genrée de ce phénomène que nous chercherons à clarifier en ce qui a trait aux relations de pouvoir, en avançant la thèse que les hystériques se dressent comme figure de résistance devant le pouvoir psychiatrique (...) – cette résistance étant rendue possible par la réappropriation d’une parole dérobée dans la production d’un discours de vérité. Pour ce faire, nous présenterons en premier lieu les démarches de Charcot, puis de Freud et Breuer dans les études sur l’hystérie. Nous emprunterons ensuite le cadre conceptuel foucaldien pour analyser les relations de pouvoir qui se trouvent au cœur de ces deux exemples, et nous tenterons finalement de montrer comment les hystériques peuvent être vues comme « militantes », à partir d’une perspective critique et féministe. (shrink)

Many philosophers accept the idea that there are duties to promote or create just institutions. But are the addressees of such duties supposed to be individuals – the members of the citizenry? What does it mean for an individual to promote or create just institutions? According to the ‘Simple View’, the citizenry has a collective duty to create or promote just institutions, and each individual citizen has an individual duty to do their part in this collective project. The simple view (...) appears to work well with regard to – you guessed it – ‘simple’ scenarios but it is riddled with further questions and problems. In this chapter, we raise five problems for the Simple View: (a) We suggest that one cannot develop a view concerning the citizenry’s duty to promote just institutions in isolation from a conception of the ontological relationship between the state and its citizens; (b) We argue that it is not obvious that the citizenry is the right entity to be attributed duties in the first place; (c) We show that a plausible account of collective duties to promote just institutions must not remain silent on the complexities and difficulties amorphous, unorganized group face in vis-à-vis collective action; (d) We contend that without allocation principles for contributory duties amongst the citizenry, or – alternatively – a method for practical deliberation that is action-guiding in collective action contexts, the claim that the citizens have a collective duty to promote just institutions remains moot; and, finally, (e) We demonstrate that the problem of reasonable disagreement is a serious threat to a collective duty to promote or create just institutions – it potentially undermines such a duty altogether and allows for conflicting contributory duties amongst the citizenry. We hope that our discussion will ultimately help improve existing theories and conceptual frameworks with a view to better understanding citizens’ obligations to promote justice under non-ideal conditions. (shrink)

2021 marks Dylan's 80th birthday and his 60th year in the music world. It invites us to look back on his career and the multitudes that it contains. Is he a song and dance man? A political hero? A protest singer? A self-portrait artist who has yet to paint his masterpiece? Is he Shakespeare in the alley? The greatest living exponent of American music? An ironsmith? Internet radio DJ? Poet (who knows it)? Is he a spiritual and religious parking meter? (...) Judas? The voice of a generation or a false prophet, jokerman, and thief? Dylan is all these and none. The essays in this book explore the Nobel laureate’s masks, collectively reflecting upon their meaning through time, change, movement, and age. They are written by wonderful and diverse set of contributors, all here for his 80th birthday bash: celebrated Dylanologists like Michael Gray and Laura Tenschert; recording artists such as Robyn Hitchcock, Barb Jungr, Amy Rigby, and Emma Swift; and 'the professors’ who all like his looks: David Boucher, Anne Margaret Daniel, Ray Monk, Galen Strawson, and more. Read it on your toaster! (shrink)

This is the short version, in French translation by Anne Querrien, of the originally jointly authored paper: Müller, Vincent C., ‘Autonomous killer robots are probably good news’, in Ezio Di Nucci and Filippo Santoni de Sio, Drones and responsibility: Legal, philosophical and socio-technical perspectives on the use of remotely controlled weapons. - - - L’article qui suit présente un nouveau système d’armes fondé sur des robots qui risque d’être prochainement utilisé. À la différence des drones qui sont manoeuvrés à distance (...) mais comportent une part importante de discernement humain, il s’agit de machines programmées pour défendre, attaquer, ou tuer de manière autonome. Les auteurs, philosophes, préfèrent prévenir de leur prochaine diffusion et obtenir des Nations Unies leur régulation. Une campagne internationale propose plutôt leur interdiction. (shrink)

This paper reports on an ongoing ARC Discovery Project that is conducting design research into learning in collaborative virtual worlds (CVW).The paper will describe three design components of the project: (a) pedagogical design, (b)technical and graphics design, and (c) learning research design. The perspectives of each design team will be discussed and how the three teams worked together to produce the CVW. The development of productive failure learning activities for the CVW will be discussed and there will be an interactive (...) demonstration of the project's CVW. (shrink)

1. First there is an outline of the libertarian approach taken here. 2. On the assumption of personhood, it is explained how there need be no overall inflicted harm and no proactive killing with abortion and infanticide. This starts with an attached-adult analogy and transitions to dealing directly with the issues. Various well-known criticisms are answered throughout. 3. There is then a more-abstract explanation of how it is paradoxical to assume a duty to do more than avoid inflicting overall harm (...) and, instead, positively benefit. A putative counterexample is explained away. 4. A positive theory of intellectual personhood is defended in principle, but not made precise, which is sufficient to be practical. The greater moral value of intellectual-personhood is defended. An important putative reductio of the potential-personhood argument is refuted. 5. Several further criticisms that apply to both types of defences are answered. 6. Conclusion. (shrink)

This paper outlines new work in cross-cultural psychology largely drawn from Nisbett, Choi, and Smith (Cognition, 65, 15–32, 1997); Nisbett, Peng, Choi, & Norenzayan, Psychological Review, 108(2), 291–310, 2001; Nisbett, The Geography of Thought: How Asians and Westerners Think Differently...and Why. New York: Free Press 2003), Ji, Zhang and Nisbett (Journal of Personality and Social Psychology, 87(1), 57–65, 2004), Norenzayan (2000) and Peng (Naive Dialecticism and its Effects on Reasoning and Judgement about Contradiction. University of Michigan, Ann Arbor, (...) Michigan 1997) Peng and Nisbett (Cross-Cultural Similarities and Differences in the Understanding of Physical Causality. Paper presented at the Science and Culture: Proceedings of the Seventh Interdisciplinary Conference on Science and Culture, Frankfort, K. Y. 1996), and Peng, Ames, & Knowles (Culture and Human Inference: Perspectives from three traditions. In: D. Matsumoto (Ed.), Handbook of Cross-Cultural Psychology (pp. 1–2). Oxford: Oxford University Press 2000). The paper argues that the findings on cultural influences on inference-making have implications for teaching and education generally, and specifically for the debate on conceptions and misconceptions of Asian students studying in western tertiary institutions around the world. The position defended is that, while there seems to be compelling empirical evidence for intercultural differences in thought patterns, these patterns are, for the most part, insignificant in everyday exchanges, though language and culture might subtlety modulate our inference-making at the margins. Linguistic determinism however is not defended. Nonetheless, the evidence provides food for thought, and it needs to inform the recent debates about international students studying overseas. (shrink)

Feminism and Tradition in Aesthetics takes a fresh look at the history of aesthetics and at current debates within the philosophy of art by exploring the ways in which gender informs notions of art and creativity, evaluation and interpretation, and concepts of aesthetic value. Multiple intellectual traditions have formed this field, and the discussions herein range from consideration of eighteenth century legacies of ideas about taste, beauty, and sublimity to debates about the relevance of postmodern analyses for feminist aesthetics. Forward (...) by Arthur C. Danto, 20 authors include Paul Mattick, Jr., Caroline Korsmeyer, Timothy Gould, Christine Battersby, Mary Devereaux, bell hooks, REnee Lorraine, Trinh T. Minh-ha, Elizabeth Ann Dobie, Adrian Piper, Anita Silvers, Susan Feagin, Mary D. Garrard, Ellen Handler Spitz, Noel Carroll, Joanne Waugh, Joseph Margolis, Rita Felski, and Hilde Hein, as well as Peg Brand's essay, "Revising the Aesthetic-Nonaesthetic Distinction: The Aesthetic Value of Activist Art.". (shrink)

Architecture and Deconstruction Case of Peter Eisenman and Bernard Tschumi -/- Introduction Towards deconstruction in architecture Intensive relations between philosophical deconstruction and architecture, which were present in the late 1980s and early 1990s, belong to the past and therefore may be described from a greater than before distance. Within these relations three basic variations can be distinguished: the first one, in which philosophy of deconstruction deals with architectural terms but does not interfere with real architecture, the second one, in which (...) a collaboration between Jacques Derrida and a group of architects interested in his concepts is commenced, and the third one, in which completed or only designed objects or new concepts of deconstruction created by architects gain their supremacy over philosophy. The following book analyses these three possible ways, first of all with the reference to Peter Eisenman and Bernard Tschumi. -/- Peter Eisenman -/- Misreading… and Other Errors -/- The issue of relations between Peter Eisenman’s work and philosophy of deconstruction may be referred to his activity more than ten years preceding his direct collaboration with Jacques Derrida (in 1985) and organisation of the exhibition Deconstructivist Architecture at Museum of Modern Art in New York (in 1988). As soon as at the stage of designing the first houses (House I-III, 1967-1970), which almost entirely inscribed in formalistic aesthetics of Modernism, the architect analysed the problem of architecture dependence on its assumptions. All his later designs may be treated as consequence of this initial interest in relations between practice and theory, and at the same time as an introduction to manipulations later on led at the level of metaphysics of architecture. Beginning with the issue of presence, considered in comments to House VI (1972), the number of ideas having their analogies in philosophy of deconstruction increased. The text entitled The End of the Classical: The End of the Beginning, The End of the End (1984), in which Eisenman criticised questions of representation in architecture, its delusive strive for truth and comparably unattainable attempts at ultimate definition of elementary rules, should be acclaimed the breaking point. This attitude was extended by numerous strategies disturbing architecture rules defined at metaphysical level in an essay Moving Arrows, Eros, and Other Errors: an Architecture of Absence (1986). The issue of Eisenman’s passage from formalism to deconstruction has already been much discussed in the literature (Rosalind Krauss, Thomas Patin among others), still it should be mentioned that the threads similar to Derrida’s concept included in Eisenman’s writing reveal untranslatability of architecture and philosophy. -/- Choral Works or Separate tricks -/- In 1985-1986 a series of seven disputes between Jacques Derrida and Peter Eisenman took place. The pretext for them were designs concerning Parc de la Villette in Paris. The situation of many months of collaboration between a notable philosopher of the second half of the 20th c. and an architect that already had a huge theoretical oeuvre, ended up with a publication of a large volume entitled Chora L Works and it became at the same time a vast study area for historians of contemporary architecture and philosophers. Derrida’s contribution to concept works were his considerations over the idea of chôra, the properties related to this concept were about to be reflected in shapes of the park. Therefore, Chora L Works became an example of the abilities of contemporary art, both in its capability of translation from philosophical ideas to artistic forms and its resistance to tradition of representing in architecture some phenomena and values originating outside this discipline. In the final period of their collaboration both interlocutors started to polemicise with each other more decidedly, what became a separate part of their thought exchange. The exchange of letters between Derrida and Eisenman at the turn of 1989 ended up the period of their direct contacts, nevertheless, at this time precisely a large group of experts in issues of deconstruction joined the discussion and extended the revealed in the former dispute problems into more than ten years of further considerations and publications. Except for a long text by Jeffrey Kipnis, who had participated in the meetings of the philosopher and the architect, there appeared also comments of researchers of artistic theories (K. Michael Hays, Thomas Patin), philosophers (Andrew Benjamin), and even experts in Greek literature (Maria Theodorou or Ann Bergren). Following these debates a contemporary reflection on architecture has saturated with indeed numerous concepts originating in philosophy of deconstruction. -/- Architecture which imitates mute philosophy -/- The series of Jacques Derrida and Peter Eisenman meetings, which took place in the period of 1985-1987, induced many authors to make comments. Some of them (Jeffrey Kipnis, Ann Bergren, Maria Theodorou) developed the subject of chôra which was introduced to the discussion by Derrida. The problem that was about to be solved was the question of tying up the concept of chôra with architecture, including Eisenman’s architecture and the series of meetings within frames of Chora L Works project. Kipnis on this occasion paid attention to chôra and its character of anachronia which infects any being created within chôra. In other words any event has its counterpart (analogon) in another, earlier event. He demonstrated the similarity of structure of many events and statements from the times of Derrida and Eisenman’s meetings to the almost identical behaviour of figures in Plato’s dialogue Timaeus. The loss of beginning present in this phenomenon was appropriate to both features of chôra and the effects of typical analyses of philosophy of deconstruction. Bergren’s analyses focused on accentuating gender of chôra, which, according to this author, had been neglected hitherto in discussions. She collated chôra descriptions with characteristics of women in myths, early Greek epic and philosophy and she arrived at a conclusion that chôra has features of a single woman and a married one at the same time. And yet Theodorou’s studies showed that in the Homeric epics chôra is not treated as an idea but is related with single things and events. The other part of the comments (represented by Andrew Benjamin and K. Michael Hays’ utterances) concerns Eisenman’s attitude to tradition which was treated as a variety of iteration understood philosophically. Benjamin commenced his considerations at the point of closeness between a definition of tradition and a concept of chôra understood as perpetuation (placement). A problematic issue was for him Eisenman’s complex relation to tradition based on its contest and affirmation at the same time. Overcoming the simple subordination to tradition – according to Benjamin – was based on awareness of the role of repetition in culture not known before. Hays made an attempt to explain the pleasure and torment of repetition with the support of Sigmund Freud and Roland Barthes’ concepts. According to Hays repetitions are attempts of a single being to a certain primal state perceived as free of any tension. In a similar way Rosalind Krauss explained a motif of a grate present in Modernistic art and also exceptionally frequent in Eisenman’s work. -/- Annex Architecture is still writing Balzac novels. Peter Eisenman and literature -/- Architecture’s approach to writing, script or literature, present within Peter Eisenman’s work, is an exceptional phenomenon, furthermore a complex one. The article considers four possible relations. The first one relates to Eisenman’s characteristics as a person extremely gifted with the ability to wordplay, which very ‘play’ reveals skills to create architectural images. In the second approach the attention has been paid to Eisenman’s interests – in the first period of his oeuvre – in linguistic works by Noam Chomsky and his transformational-generative grammar. The third kind of relations applied to overcoming the need for autonomy of architecture (and of modernist aesthetics at the same time) and renew interests in questions of meaning in architecture. The fourth sort of relations occurred when Eisenman started to create reflections of historic or literary narrations in architecture – ‘stone stories’ and architectural fictions of their kind. -/- Bernard Tschumi -/- From perversion to deconstruction In Bernard Tschumi’s writings from the 1970s and 1980s we can find a transposition of important threads of post-structuralist ideas deriving from Georges Bataille, Roland Barthes and Jacques Derrida’s works. The analysis of the architect’s writings also shows roots in Phillippe Sollers, Michel Foucault and Denis Hollier’s works. The analysis of borrowed elements from the beginnings of Tschumi’s theoretical activity may be helpful in explaining the contents of his later writings motre inspired by philosophy of deconstruction. The set of his earliest views was inspired by Marxism, Neo Marxism and French Structuralism, mainly by the writings of Henri Levebre and Guy Debord. From the thought of Levebre Tschumi took interest for city as not only a question of urbanistics but also a political issue. From Debord’s concepts he borrowed a conviction about the role of situational violation for changes in the society structure. Some of these beliefs were preserved in his own concepts of architecture as an event. From this period derived also his will to change conservative elements of social structure not by means of political revolution but of theoretical and creative activity. Tschumi acknowledged that the effective way of the proceedings towards achieving his aims would be accepting the role of both a critical intellectualist and architecture expert who would not hide away his left-wing orientation. The speculations defined by the architect as ‘revolting analyses’ were about to characterise contradictions which tear the society apart, penetrate architecture and constitute the basis of culture. Spreading away of the conscience of false assumptions hidden away in various disciplines could have weakened cohesion of a conservative society and influence the will to change among the elites. This way the beginnings of political revolution were rooted in philosophy of architecture. In 1977 Tschumi published his text entitled The Pleasure of Architecture inspired by Roland Barthes’s The Pleasure of the Text, it also included some concepts derived from Georges Bataille and Jacques Derrida. First of all the author used Barthes’s concept which made an assumption that literary activity is pervaded by the spirit of resistance towards social rules, and Tschudi transferred this remark onto architecture. From the ideas of Bataille, acquainted via Holier’s work, he derived his belief that two concepts of space, a conceptual one (defined as Pyramid) and a sensual one (defined as Labirynth), not losing their distinct features, they join in the concept of experienced space which exceeds contradictions. The exceeding itself was defined as the basic rule of architecture and it was referred to situations in which architecture not only negates social needs, but also disavows its own tradition. Crossing the borders applies not only to political issues or permanent rules of the very discipline but also interfering with other fields (especially literature and film). The fact that architecture is associated with organising events turned Tschumi’s attention to questions of violence that result from upsetting architectural order of a given building by its users and the one hand, and on the other from forcing the users to specific acts imposed by this very order. The analysis of the concepts used by Tschumi in his early writings indicates that they are close to definitions that would occur in his reflection in the following years influenced by philosophy of deconstruction. -/- Approaching deconstruction Tschumi in his theories developed in the 1980s presumed that the current social world had undergone a deep process of decay, and the reaction against which ought to be based on ordering-up actions, and also preserving the main outline of disintegration of the whole and its elements in the state of conflict. The statements concerning the nature of the contemporary to Tschumi social relations were applied by him to the world of architecture, this led him to coming up with designing strategies that took into consideration the destabilised character of conditions in which works of architecture were created. New ways of conduct invented by Tschumi drew their inspiration from literature and research on literature, psychoanalysis, structural linguistics, structuralism and post structuralism, and eventually also deconstruction philosophy. The proposed methods were opposed by their author both to functionalism continuity trends and postmodern architecture. Tschumi’s proposals contradicted any forms of conservatism or traditionalism in political sphere as well as in reference to tendencies in architecture. They were not simple contradictions of social or architectural rules, they intrude them from the inside, weaken or escalate the already existing incongruities, they move the boundaries between the areas. Revolutionary illusions about the possibility of radical changes were replaced with strategies which completed, tainted or test former rules in the series of formal games of permutation and combination. Quite different from avant-garde formalism Tschumi’s games were not about maintaining the autonomy of a given area, but on the contrary – polluting it with other areas’ influences. Tschumi enjoyed demonstrating illusions of architecture concerning simple relations between form and function, or between form and meaning. Making use of Freud, Lacan and Foucault’s research he introduced a category of “madness” into architecture allowing an observation that the recognised norms are nothing but merely ones of many possible principles of behaviour, and their recognised status resulted from unjustified hindering innovativeness which is crucial for architecture. To reborn architecture’s capability of changing Tschumi also made use of Barthes’s discoveries concerning rules of narration and works by writers who applied in their writing knowledge on linguistics. Making a work’s author unclear by various mechanical transformations of its elements was however apparent only, and formal rigours imposed on the process of designing liberated possibilities difficult to obtain in more traditional creative action. Another mode of acting introduced by Tschumi was combining his work of elements deriving from outside architecture; joining space records with notation of motion and events accompanying architectural objects among others. These architectural and extra-architectural elements were not unified, on the contrary their heterogenous and conflictual character was stressed. This is how shock, anxiety and instability, typical for live in great metropolises, infiltrated architecture. Taking some ideas of deconstruction philosophy as a pattern Tschumi also took into critical consideration in his essays traditional in architecture oppositions between form and figuration, or theory and practice. By combining various inspirations he eventually worked out an idea of architectural event, which he understood as a series of actions contesting its own field, redefining its sources, principles and elements. An event, understood in this way, was not so much producing works as rather creating conditions of their production and at the same time designing the society different from a hierarchic one. -/- Park of deconstruction Among numerous philosophical strategies of deconstruction most frequently used was questioning the practice of strong opposition of two reasons. In many cases Bernard Tschumi’s writings just consider functioning of the conflict juxtaposition of the ideas of structure and ornament or theory and practice in history of architecture. Violation of traditional relations between terms of this kind, both old and modern, raised Jacques Derrida’s objections, when he was induced for the first time to co-operate with architects’ milieu. During this long lasting thought exchange the philosopher eventually acknowledged Bernard Tschumi’s arguments for reasoning the encroachment of architecture’s fundamental rules. Deconstruction applied in architecture was not a simple transposition or analogy of practices that had been applied by philosophy of deconstruction. We may even say that considering architectural terms became an important formula of deconstruction. Architecture understood in philosophical way became something beyond the practice and theory of its own discipline, a sort of metaphysics of both philosophy and architecture. The deliberate encroachment of simplicity of dividing architecture into theory and practice, for the first time became a clear aim for Tschumi in his drawings and texts entitled The Manhattan Transcripts. The contents of this series of works was a record of characteristic features of this New York district in such a way that not only objects were the subject of the record but also relations between objects, people and events. The record was about to take into consideration a conflict character of elements of this representation and at the same time to avoid applying to them the rule of mimetism. The record became a form of reflection over the very record by an increased control over the ways of representation. Architecture which was considered in the The Manhattan Transcripts was not directed to fulfill the needs of inhabitation or production, it was rather related with hitherto usually marginalised liminal situations: building ostentatiously big monuments, religious cult, war etc. Architecture operating in these relations focused also the attention on the included in it continuous tendency to overpass its own restrictions, the role of violence as its not recognised factor, or the meaning of excess and shock in its operation. Architecture moving from reason towards madness became even more visible in the design of Parisian Parc de la Villette, whose pavilions were defined as folies (in French it means both small park buildings and follies). The park was supposed to be on the one hand a reflection of traditional society disintegration while on the other it questioned basic rules of producing a work of architecture. The traditional rules of designing, based on ordering up, were replaced with the strategies of dysfunction and dissociation. In Tschumi’s opinion methods of this kind may be equivalent of what Derrida named différance. Instead of aiming at mergence, any diversity, plays or variations were strengthen. Tschumi’s texts, in which he explained his attitude, were completed by Derrida’s extent statement entitled Point de folie – Maintenant l’architecture. Derrida’s article is the most significant of all his statements on architecture as a form of thinking and activity. According to the philosopher, architecture should divide space (in French defined as espacement), what enables both thinking and action – it arranges the space of an event. Tschumi’s buildings, defined as folies, in an essential way destabilise any created order, and at the same time they refresh it. Derrida’s statement suggests that architecture may become both metaphor of an order merging a language or a society but also of inner forces which deconstruct and reconstruct it. Therefore architecture is at the same time a construction, a deconstruction and a reconstruction. Parc de la Villette stands out in this system with its attempt to step beyond the scheme of an easy repetition and its heading for chances of achieving more radical otherness. -/- Conclusion Destruction as construction. Paradoxes of deconstruction in architecture -/- Scepticism about persistence and common importance of fundamental values of human culture evinced in philosophers and writers’ works as early as in Greek antiquity, nevertheless it was not expressed so strongly as in the second half of the 20th century. Especially in Heidegger’s work Being and Time (although originated in 1927, still influential in all later philosophy) the following states were characterised: the state of losing the ground (Abgrund), of being out of sight (Unheimlichkeit) and of being out of dwelling (Un-zuhause-sein) – as the basis of self-confidence of conscious being there (Dasein). The entire criticism of philosophy of home and dwelling draws the inspiration from this early writing of the German philosopher, it combines crisis of basic terms of metaphysics with social conditions which are dictated by living in large metropolis. The crisis of both metaphysical foundation and home appears to be similar to the situation of weakening the relations between a man and his dwelling in extensively expanding cities. Whereas philosophy, as well as many disciplines of social sciences, have diagnosed for a long time the destabilisation of fundamental ideas of Western culture and crucial changes in the ways of dwelling, architecture itself occurred to be “the last fortress of metaphysics” (J. Derrida). Among contemporary architects, Peter Eisenman and Bernard Tschumi were the ones who engaged most decidedly in the issues of critical analysis of architecture foundation and its social role. Both the architects noticed new formulas of contemporary social and individual existence, tremendously different from the entire history, and at the same time they affirmed lack of adequacy of architecture concepts to new situations. Both Eisenman and Tschumi used to describe the existing architecture as a tool for consolidation of highly integrated and hierarchised societies, and also as a discipline extremely uncoincidental with the current character of social life based on ideas of freedom and diversity. The means to transform architecture and make a factor of further social changes out of it, was a concept that accentuated revealing the inner contradictions of this discipline, and considering them in designing strategies. Eisenman’s activity, in regard of what has just been noticed, was focused on questioning the basic rules of traditionally comprehended architecture, especially the rule of purpose. The American architect noticed that the concept of architecture as fulfilment the need of location, hides away the fact that the location has to be constantly reconsidered, and hence it is overtaken by change (dislocation). Therefore new concept of architecture propounded architectural activity to translocate the concept of location – more than before – but also to change its status perpetually. Such comprehended architecture should claim, as its main purpose, the constant revision of this purpose and create itself anew permanently. Even Eisenman’s earliest designs of houses nos. I-IV broke with such values as the sense of safety, closeness and familiarity, and just on the contrary they accentuated senses of strangeness, homelessness and loss of confidence. The contradictions within architecture noticed by Tschumi referred to combination of intellectual and sensual values in architecture, when their non-appropriation was defeated by an additional condition, namely the way of experience based on pleasure of excess, marked by insanity. The features of folly were especially visible in his designs of gardens, where the order of planning was mixed with sensual experience introduced by particular elements (both the ones created by nature, and the buildings defined as folies). Parc de la Villette designed by the French architect in Paris put in question not only the common understanding of purpose in architecture but also the ideas of order and integrity, as its plan was based on the combination of independent layers with records of grids of points, various lines and planes. The architecture that collides inadequate elements with each other was supposed to be a kind of an event with no beginning and no end. The architecture treated as an event became a form of a space weakened articulation that maintains its diversity and lack of accordance of the elements building it up. The analyses of Eisenman and Tschumi’s theoretical writings indicate how much the aims of architecture have actually changed; instead of supporting social persistence, the architecture is rather intensifying contradictions, and instead of providing people with the sense of safety, it sublimes danger. From simple acts of defamiliarisation, increasing the distance to itself and enhancing the role of theory, through discomfort, anxiety, not feeling someone at home, weirdness, excess, shock and violence, architecture reached the edge of stability and uncertainty, only to make an attempt at penetrating what is impossible and unutterable, and recording what cannot become the subject of any records. -/- . (shrink)

COTENT -/- (April 2019) Why so many people (from so many countries/domains/on so many topics) have already plagiarized my ideas? (Gabriel Vacariu) -/- Some preliminary comments Introduction: The EDWs perspective in my article from 2005 and my book from 2008 -/- I. PHYSICS, COGNITIVE NEUROSCIENCE, PHILOSOPHY (‘REBORN DINOSAURS’) • (2016) Sean Carroll (California Institute of Technology, USA) • (2016) Frank Wilczek (Nobel Prize in Physics) • (2017-2019 - NEW March 2019) Carlo Rovelli in three books (2015, 2017) to my ideas (...) (2002-2008) + commentary February 2018! • (2016) Kastner + (2017) R. E. Kastner, Stuart Kauffman, Michael Epperson • (2017) Lee Smolin (2017) • (May 2018) ‘Thus spoke Zarathustra!’ - A fairy-tale with Eugen Ionesco and the Idiot about Nothingness -/- II. PHYSICS • (2011) Radu Ionicioiu (Physics, University of Bucharest, Romania) and Daniel R. Terno’s ideas (Physics, Macquarie University, Sydney • (2013) Côté B. Gilbert (Oontario, Canada) • (2015) Pikovski Igor, Zych Magdalena, Costa Fabio, and Brukner Časlav • (2015) Elisabetta Caffau (Center for Astronomy at the University of Heidelberg and the Paris Observatory) • (2015) Wolfram Schommers • (2015) Some astrophysicists • (2016) Dylan H. Mahler, Lee Rozema, Kent Fisher, Lydia Vermeyden, Kevin J. Resch, Howard M. Wiseman, and Aephraim Steinberg • (2016) Bill Poirier • (2016 or 2017) Adam Frank • (2017, 2017) Sebastian de Haro • (2017) Laura Condiotto • (2016) Hugo F. Alrøe and Egon Noe • (2017) Federico Zalamea • (2018) Unbelievable similarities between Peter J. Lewis’s ideas (2018) and my ideas (2002-2008) • (2018) Timothy Hollowood, ‘Classical from Quantum’ • (2018) Mario Hubert and Davide Romano, ‘The Wave-Function as a Multi-Field’ -/- III. COGNITIVE NEUROSCIENCE AND PHILOSOPHY OF MIND • (2011-2014) Did Georg Northoff (Psychoanalysis, Institute of Mental Health) plagiarize my ideas (2002-2008)? • (2011) Kalina Diego Cosmelli, Legrand Dorothée and Thompson Evan’s ideas (USA) • (2015) David Ludwig (Philosophy, University of Amsterdam) • (2016) Neil D. Theise (Department of Pathology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA) and Kafatos C. Menas • David Bourget (2018) (or University of Western Ontario) + Chalmers • (2016) Dan Siegel (Mindsight Institute, USA) -/- IV. Philosophy (of science) • (2010) Alexey Alyushin (Moscow, Russia) • (2013 + 2017) Markus Gabriel (Bonn University) • (2013) Andrew Newman’s ideas (University of Nebraska, at Omaha, USA) • (2016) Tahko E. Tuomas (University of Helsinki, Finland) + Tahko E. Tuomas • (2017) Jani Hakkarainen (University of Tampere, Finland) + (2017) Markku Keinänen, Antti Keskinen & Jani Hakkarainen • (2017) Dean Rickles (HPS, Univ. of Sydney) • (2017) Did Dirk K. F. Meijer and Hans J. H. Geesink (University of Groningen, Netherlands) • (2018) Jason Winning’s ideas (2018) • (2018) David Mark Kovacs (Lecturer of philosophy at Tel Aviv University) -/- July 2018 • Oreste M. Fiocco • Baptiste Le Bihan (University of Geneva, forthcoming) • Antonella Mallozzi (The Graduate Center – CUNY, forthcoming in Synthese, penultimate draft) • Erik C. Banks (Wright State University, 2014) • Sami Pihlström (2009) • Katherin Koslicki’s ideas (2008) The Structure of Objects, Oxford University Press) and my ideas (2002-2005-2006) -/- November 2018 • Maurizio Ferraris (2014/2012) Manifesto of New Realism • Graham Harman (2017) : Object-Oriented Ontology: A New Theory of Everything (Penguin Books) -/- January 2019 • Philip Ball (2018) • Gerhard Grössing • Anne Sophie Meincke (November 2018) • Baptiste Le Bihana (University of Geneva) and James Read (Oxford Univ.) • Baptiste Le Bihan (University of Geneva) • Alexander Alexandrovich Antonov (2016) (Research Center of Information Technologies “TELAN Electronics”, Kiev, Ukraine): -/- February 2019 • James Barham (2019) • Giorgio Lando (2017) • (2018) Albrecht von M¨uller • Elias Zafiris • (2019) Flaminia Giacomini, Esteban Castro-Ruiz, & Časlav • (2019) Valia Allori, OUP (2019) • (2018) Paulo De Jesus Phenom Cogn Sci • (2016) TIMOTHY MORTON, For a Logic of Future Coexistence • (2017) Andrew Cooper, Two directions for teleology: naturalism and idealism, Synthese -/- March 2019 • (2019) Massimiliano Proietti,1 Alexander Pickston,1 Francesco Graffitti,1 Peter Barrow,1 Dmytro Kundys,1 Cyril Branciard,2 Martin Ringbauer,1, 3 and Alessandro Fedrizzi1: (2019) • (2015) Cˇaslav Brukner On the quantum measurement problem, at arXiv:1507.05255v1 [quant-ph] 19 Jul 2015 • (2015) Mateus Araújo, Cyril Branciard, Fabio Costa, Adrien Feix, Christina Giarmatzi, Časlav Brukner, Witnessing causal nonseparability, • (2008 + 2013) Giulio Chiribella,∗ Giacomo Mauro D’Ariano,† and Paolo Perinotti‡ QUIT Group, Dipartimento di Fisica “A. Volta” and INFM, via Bassi 6, 27100 Pavia, Italy§ (Dated: October 22, 2018): Transforming quantum operations: quantum supermaps arXiv:0804.0180v2 [quant-ph] (22 Oct 2008) + Giulio Chiribella,1, ∗ Giacomo Mauro D’Ariano,2, † Paolo Perinotti,2, ‡ and Benoit Valiron3, § (2013), Quantum computations without definite causal structure, at • (2013) Ognyan Oreshkov1;2, Fabio Costa1, Cˇ aslav Brukner1;3, Quantum correlations with no causal order, • (2018) Marcus Schmieke, Kränzlin, 17 July 2018 These articles are in this book: Reality and its Structure - Essays in Fundamentality, Ricki Bliss and Graham Priest (2018), -/- Gabriel Oak Rabin (2018) Grounding Orthodoxy and the Layered Conception Daniel Nolan (2018) Cosmic Loops Naomi Thompson (2018) Metaphysical Interdependence, Epistemic Coherentism, and Tuomas E. Tahko (2018) Holistic Explanation Fundamentality and Ontological Minimality Matteo Morganti (2018) The Structure of Physical Reality Beyond Foundationalism Nathan Wildman (2018) On Shaky Ground? Exploring the Contingent Fundamentality Thesis -/- April 2019 (2015) M. Ringbauer1;2, B. Du_us1;2, C. Branciard1;3, E. G. Cavalcanti4, A. G. White1;2 & A. Fedrizzi: “Measurements on the reality of the wavefunction” -/- June 2019 Timothy Morton (2013), Realist Magic: Objects, Ontology, Causality (2013) Open Humanities Press Ian Bogost, Alien Phenomenology or, What It’s Like to Be a Thing (Minneapolis: University of Minnesota Press, 2012), 1–34 “Ian Bogost thinks objects as units”: Unit Operations: An Approach to Videogame Criticism (Cambridge: MIT Press, 2008) in Timothy Morton 2013, Realist Magic: Objects, Ontology, Causality (2013) OPEN HUMANITIES PRESS (I have not read Bogost yet, but in Morton’s book, I found UNBELIEVABLE similarity between Bogost’s main ideas and my EDWs ideas!!) -/- [Obviously, there are other “specialists” that published UNBELIEVABLE similar ideas to my ideas but I have not discovered them yet…] -/- . (shrink)

In his De la recherche de la vérité (The Search after Truth) of 1674-75, Nicolas Malebranche makes a number of apparently contradictory remarks about women and their capacity for pure intellectual thought. On the one hand, he seems to espouse a negative biological determinism about women’s minds, and on the other, he suggests that women have the free capacity to attain truth and happiness, regardless of their physiology. In the early eighteenth-century, four English women thinkers – Anne Docwra (c. 1624-1710), (...) Mary Astell (1666-1731), Damaris Masham (1659-1708), and Mary Chudleigh (1656-1710) – engaged with Malebranche’s ideas. Their writings reveal how we might dispel the apparent contradictions in Malebranche’s thinking about women, and reaffirm the liberating potential of Cartesian philosophy for women in the early modern period. (shrink)

COTENT -/- (April 2019) Why so many people (from so many countries/domains/on so many topics) have already plagiarized my ideas? (Gabriel Vacariu) -/- Some preliminary comments Introduction: The EDWs perspective in my article from 2005 and my book from 2008 -/- I. PHYSICS, COGNITIVE NEUROSCIENCE, PHILOSOPHY (‘REBORN DINOSAURS’) • (2016) Sean Carroll (California Institute of Technology, USA) • (2016) Frank Wilczek (Nobel Prize in Physics) • (2017-2019 - NEW March 2019) Carlo Rovelli in three books (2015, 2017) to my ideas (...) (2002-2008) + commentary February 2018! • (2016) Kastner + (2017) R. E. Kastner, Stuart Kauffman, Michael Epperson • (2017) Lee Smolin (2017) • (May 2018) ‘Thus spoke Zarathustra!’ - A fairy-tale with Eugen Ionesco and the Idiot about Nothingness -/- II. PHYSICS • (2011) Radu Ionicioiu (Physics, University of Bucharest, Romania) and Daniel R. Terno’s ideas (Physics, Macquarie University, Sydney • (2013) Côté B. Gilbert (Oontario, Canada) • (2015) Pikovski Igor, Zych Magdalena, Costa Fabio, and Brukner Časlav • (2015) Elisabetta Caffau (Center for Astronomy at the University of Heidelberg and the Paris Observatory) • (2015) Wolfram Schommers • (2015) Some astrophysicists • (2016) Dylan H. Mahler, Lee Rozema, Kent Fisher, Lydia Vermeyden, Kevin J. Resch, Howard M. Wiseman, and Aephraim Steinberg • (2016) Bill Poirier • (2016 or 2017) Adam Frank • (2017, 2017) Sebastian de Haro • (2017) Laura Condiotto • (2016) Hugo F. Alrøe and Egon Noe • (2017) Federico Zalamea • (2018) Unbelievable similarities between Peter J. Lewis’s ideas (2018) and my ideas (2002-2008) • (2018) Timothy Hollowood, ‘Classical from Quantum’ • (2018) Mario Hubert and Davide Romano, ‘The Wave-Function as a Multi-Field’ -/- III. COGNITIVE NEUROSCIENCE AND PHILOSOPHY OF MIND • (2011-2014) Did Georg Northoff (Psychoanalysis, Institute of Mental Health) plagiarize my ideas (2002-2008)? • (2011) Kalina Diego Cosmelli, Legrand Dorothée and Thompson Evan’s ideas (USA) • (2015) David Ludwig (Philosophy, University of Amsterdam) • (2016) Neil D. Theise (Department of Pathology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA) and Kafatos C. Menas • David Bourget (2018) (or University of Western Ontario) + Chalmers • (2016) Dan Siegel (Mindsight Institute, USA) -/- IV. Philosophy (of science) • (2010) Alexey Alyushin (Moscow, Russia) • (2013 + 2017) Markus Gabriel (Bonn University) • (2013) Andrew Newman’s ideas (University of Nebraska, at Omaha, USA) • (2016) Tahko E. Tuomas (University of Helsinki, Finland) + Tahko E. Tuomas • (2017) Jani Hakkarainen (University of Tampere, Finland) + (2017) Markku Keinänen, Antti Keskinen & Jani Hakkarainen • (2017) Dean Rickles (HPS, Univ. of Sydney) • (2017) Did Dirk K. F. Meijer and Hans J. H. Geesink (University of Groningen, Netherlands) • (2018) Jason Winning’s ideas (2018) • (2018) David Mark Kovacs (Lecturer of philosophy at Tel Aviv University) -/- July 2018 • Oreste M. Fiocco • Baptiste Le Bihan (University of Geneva, forthcoming) • Antonella Mallozzi (The Graduate Center – CUNY, forthcoming in Synthese, penultimate draft) • Erik C. Banks (Wright State University, 2014) • Sami Pihlström (2009) • Katherin Koslicki’s ideas (2008) The Structure of Objects, Oxford University Press) and my ideas (2002-2005-2006) -/- November 2018 • Maurizio Ferraris (2014/2012) Manifesto of New Realism • Graham Harman (2017) : Object-Oriented Ontology: A New Theory of Everything (Penguin Books) -/- January 2019 • Philip Ball (2018) • Gerhard Grössing • Anne Sophie Meincke (November 2018) • Baptiste Le Bihana (University of Geneva) and James Read (Oxford Univ.) • Baptiste Le Bihan (University of Geneva) • Alexander Alexandrovich Antonov (2016) (Research Center of Information Technologies “TELAN Electronics”, Kiev, Ukraine): -/- February 2019 • James Barham (2019) • Giorgio Lando (2017) • (2018) Albrecht von M¨uller • Elias Zafiris • (2019) Flaminia Giacomini, Esteban Castro-Ruiz, & Časlav • (2019) Valia Allori, OUP (2019) • (2018) Paulo De Jesus Phenom Cogn Sci • (2016) TIMOTHY MORTON, For a Logic of Future Coexistence • (2017) Andrew Cooper, Two directions for teleology: naturalism and idealism, Synthese -/- March 2019 • (2019) Massimiliano Proietti,1 Alexander Pickston,1 Francesco Graffitti,1 Peter Barrow,1 Dmytro Kundys,1 Cyril Branciard,2 Martin Ringbauer,1, 3 and Alessandro Fedrizzi1: (2019) • (2015) Cˇaslav Brukner On the quantum measurement problem, at arXiv:1507.05255v1 [quant-ph] 19 Jul 2015 • (2015) Mateus Araújo, Cyril Branciard, Fabio Costa, Adrien Feix, Christina Giarmatzi, Časlav Brukner, Witnessing causal nonseparability, • (2008 + 2013) Giulio Chiribella,∗ Giacomo Mauro D’Ariano,† and Paolo Perinotti‡ QUIT Group, Dipartimento di Fisica “A. Volta” and INFM, via Bassi 6, 27100 Pavia, Italy§ (Dated: October 22, 2018): Transforming quantum operations: quantum supermaps arXiv:0804.0180v2 [quant-ph] (22 Oct 2008) + Giulio Chiribella,1, ∗ Giacomo Mauro D’Ariano,2, † Paolo Perinotti,2, ‡ and Benoit Valiron3, § (2013), Quantum computations without definite causal structure, at • (2013) Ognyan Oreshkov1;2, Fabio Costa1, Cˇ aslav Brukner1;3, Quantum correlations with no causal order, • (2018) Marcus Schmieke, Kränzlin, 17 July 2018 These articles are in this book: Reality and its Structure - Essays in Fundamentality, Ricki Bliss and Graham Priest (2018), -/- Gabriel Oak Rabin (2018) Grounding Orthodoxy and the Layered Conception Daniel Nolan (2018) Cosmic Loops Naomi Thompson (2018) Metaphysical Interdependence, Epistemic Coherentism, and Tuomas E. Tahko (2018) Holistic Explanation Fundamentality and Ontological Minimality Matteo Morganti (2018) The Structure of Physical Reality Beyond Foundationalism Nathan Wildman (2018) On Shaky Ground? Exploring the Contingent Fundamentality Thesis -/- April 2019 (2015) M. Ringbauer1;2, B. Du_us1;2, C. Branciard1;3, E. G. Cavalcanti4, A. G. White1;2 & A. Fedrizzi: “Measurements on the reality of the wavefunction” -/- June 2019 Timothy Morton (2013), Realist Magic: Objects, Ontology, Causality (2013) Open Humanities Press Ian Bogost, Alien Phenomenology or, What It’s Like to Be a Thing (Minneapolis: University of Minnesota Press, 2012), 1–34 “Ian Bogost thinks objects as units”: Unit Operations: An Approach to Videogame Criticism (Cambridge: MIT Press, 2008) in Timothy Morton 2013, Realist Magic: Objects, Ontology, Causality (2013) OPEN HUMANITIES PRESS (I have not read Bogost yet, but in Morton’s book, I found UNBELIEVABLE similarity between Bogost’s main ideas and my EDWs ideas!!) -/- [Obviously, there are other “specialists” that published UNBELIEVABLE similar ideas to my ideas but I have not discovered them yet…] -/- . (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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COTENT -/- (second April 2019) Why so many people (from so many countries/domains/on so many topics) have already plagiarized my ideas? (Gabriel Vacariu) -/- Some preliminary comments Introduction: The EDWs perspective in my article from 2005 and my book from 2008 -/- I. PHYSICS, COGNITIVE NEUROSCIENCE, PHILOSOPHY (‘REBORN DINOSAURS’ ) • (2016) Did Sean Carroll’s ideas (California Institute of Technology, USA) plagiarize my ideas (2002-2010) (within the EDWs framework)? • (2016) Frank Wilczek’s ideas (Nobel Prize in Physics) (Philosophy of Mind (...) and Quantum Mechanics) • (2017-2019 - NEW March 2019) Carlo Rovelli’s ideas (Italy) in three books (2015, 2017) to my ideas (2002-2008) + commentary February 2018! • (2016) Kastner + (2017) R. E. Kastner, Stuart Kauffman, Michael Epperson • (2017) A trick: Lee Smolin’s ideas (2017) and my ideas (2002-2008) • (May 2018) ‘Thus spoke Zarathustra!’ - A fairy-tale with Eugen Ionesco and the Idiot about Nothingness -/- II. PHYSICS • (2011) Radu Ionicioiu (Physics, University of Bucharest, Romania) and Daniel R. Terno (Physics, Macquarie University, Sydney, Australia) • (2013) Côté B. Gilbert (Oontario, Canada) • (2015) Pikovski Igor, Zych Magdalena, Costa Fabio, and Brukner Časlav’s ideas and my ideas (2006-2008) (Quantum Mechanics) • (2015) Elisabetta Caffau’s ideas (Center for Astronomy at the University of Heidelberg and the Paris Observatory) and my ideas (2011, 2014) • (2015) Did Wolfram Schommers (University of Texas at Arlington, USA & Karlsruhe Institute of Technology, Germany) (Physics) • (2015) "Dark Matter May be 'Another Dimension' - Or Even a Major Galactic Transport System" January 22, 2015 • (2016) Dylan H. Mahler, Lee Rozema, Kent Fisher, Lydia Vermeyden, Kevin J. Resch, Howard M. Wiseman, and Aephraim Steinberg’s ideas (USA) • (2016) Bill Poirier’s ‘Many Interacting Worlds’ (Quantum Mechanics) • (2016 or Adam Frank’s ideas (University of Rochester in New York , USA) • (2017, 2017) Did Sebastian de Haro (HPS, Cambridge, UK) plagiarize my ideas (2002-2008) • (2017) Laura Condiotto’s ideas and my ideas (2002-2008) • (2016) Hugo F. Alrøe and Egon Noe’s (Department of Agroecology, Aarhus University, Denmark) ideas (USA) • (2017) Federico Zalamea’s ideas and my ideas • (2018) Peter J. Lewis’s ideas (2018) and my ideas (2002-2008) • (2018) Timothy Hollowood, ‘Classical from Quantum’, [arXiv:1803.04700v1 [quant-ph] 13 March 2018] • (2018) Mario Hubert and Davide Romano, ‘The Wave-Function as a Multi-Field’ -/- III. 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Philosophy (of science) • (2010) Alexey Alyushin (Moscow, Russia) • (2013 + 2017) Did Markus Gabriel (Bonn University) • (2013) Andrew Newman’s ideas (University of Nebraska, at Omaha, USA) • (2016) Did Tahko E. Tuomas (University of Helsinki, Finland) plagiarize my ideas? + Tahko E. Tuomas (‘The Epistemology of Essence’) • (2017) Jani Hakkarainen (University of Tampere, Finland) + (2017) Markku Keinänen, Antti Keskinen & Jani Hakkarainen • (2017) Dean Rickles’s ideas (HPS, Univ. of Sydney) • (2017) Did Dirk K. F. Meijer and Hans J. H. Geesink (University of Groningen, Netherlands • (2018) Jason Winning’s ideas (2018) • (2018) David Mark Kovacs (Lecturer of philosophy at Tel Aviv University) -/- Conclusion Bibliography -/- July 2018 • Oreste M. Fiocco • Baptiste Le Bihan (University of Geneva, forthcoming) • Antonella Mallozzi (The Graduate Center – CUNY, forthcoming in Synthese, penultimate draft) • Erik C. Banks (Wright State University, 2014) • Sami Pihlström (2009) • Katherin Koslicki’s ideas (2008) -/- November 2018 • Maurizio Ferraris (2014/2012) Manifesto of New Realism • Graham Harman (2017) : Object-Oriented Ontology: -/- January 2019 • Philip Ball (2018): “Why everything you thought you knew about quantum physics is different” • Gerhard Grössing “Vacuum landscaping: cause of nonlocal influences without signaling” • Anne Sophie Meincke (November 2018) The Disappearance of Change (IJPS) • Baptiste Le Bihana (University of Geneva) and James Read (Oxford Univ.) “Duality and Ontology” • Baptiste Le Bihan (University of Geneva): “Space Emergence in Contemporary Physics: • Alexander Alexandrovich Antonov (2016) -/- February 2019 • James Barham (2019): “The Reality of Purpose and the Reform of Naturalism” • Giorgio Lando (2017) Mereology - A Philosophical Introduction, Bloomsbury Academic • (2018) Albrecht von M¨uller • Elias Zafiris, Concept and Formalization of Constellatory Self-Unfolding • (2019) Flaminia Giacomini, Esteban Castro-Ruiz, & Časlav Brukner • (2019) Valia Allori, “Scientific Realism without the Wave-Function: An Example of Naturalized Quantum Metaphysics” • (2018) Paulo De Jesus “Thinking through enactive agency: • (2016) TIMOTHY MORTON, For a Logic of Future Coexistence, (Columbia University Press) • (2017) Andrew Cooper, Two directions for teleology: -/- March 2019 • (2019) Massimiliano Proietti,1 Alexander Pickston,1 Francesco Graffitti,1 Peter Barrow,1 Dmytro Kundys,1 Cyril Branciard,2 Martin Ringbauer,1, 3 and Alessandro Fedrizzi1: (2019) “Experimental rejection of observer-independence in the quantum world” • (2015) Cˇaslav Brukner On the quantum measurement problem, • (2015) Mateus Araújo, Cyril Branciard, Fabio Costa, Adrien Feix, Christina Giarmatzi, Časlav Brukner, Witnessing causal nonseparability, • (2008 + 2013) Giulio Chiribella,∗ Giacomo Mauro D’Ariano,† and Paolo Perinotti‡ QUIT Group, Dipartimento di Fisica “A. Volta” and INFM, via Bassi 6, 27100 Pavia, Italy§ (Dated: October 22, 2018): Transforming quantum operations: quantum supermaps (22 Oct 2008) + Giulio Chiribella,1, ∗ Giacomo Mauro D’Ariano,2, † Paolo Perinotti,2, ‡ and Benoit Valiron3, § (2013), Quantum computations without definite causal structure, • (2013) Ognyan Oreshkov1;2, Fabio Costa1, Cˇ aslav Brukner1;3, Quantum correlations • (2018) Marcus Schmieke, Kränzlin, 17 July 2018, “Orthogonal Complementarity -/- April 2019 These articles are in this book: Reality and its Structure - Essays in Fundamentality, Ricki Bliss and Graham Priest (2018), Oxford Univ Press -/- Gabriel Oak Rabin (2018) Grounding Orthodoxy and the Layered Conception Daniel Nolan (2018) Cosmic Loops Naomi Thompson (2018) Metaphysical Interdependence, Epistemic Coherentism, and Tuomas E. Tahko (2018) Holistic Explanation Fundamentality and Ontological Minimality Matteo Morganti (2018) The Structure of Physical Reality Beyond Foundationalism Nathan Wildman (2018) On Shaky Ground? Exploring the Contingent Fundamentality Thesis -/- (2015) M. Ringbauer, B. Duffus, C. Branciard1;3, E. G. Cavalcanti4, A. G. White1;2 & A. Fedrizzi: “Measurements on the reality of the wavefunction” . (shrink)

Standpoint theorists have long been clear that marginalization does not make better understanding a given. They have been less clear, though, that social dominance does not make ignorance a given. Indeed, many standpoint theorists have implicitly committed themselves to what I call the strong epistemic disadvantage thesis. According to this thesis, there are strong, substantive limits on what the socially dominant can know about oppression that they do not personally experience. I argue that this thesis is not just implausible but (...) politically pernicious; it is an excuse for ignorance and silence that stifles our ability to address many injustices. Moreover, I argue that if we are to avoid lending support to the SEDT while working within a standpoint theory framework, we must hold that the socially dominant can achieve marginalized standpoints. So, we must hold that men can achieve feminist standpoints, that white women (and men) can achieve black feminist standpoints, and so on. (shrink)

We lay out the fatalist’s argument, making sure to clarify which dialectical moves are available to the libertarian. We then offer a more robust presentation of Ockhamism, responding to obvious objections and teasing out the implications of the view. At this point, we discuss presentism and eternalism in more detail. We then present our argument for the claim that the libertarian cannot take Ockham’s way out of the fatalism argument unless she rejects presentism. Finally, we consider and dispense with objections (...) to our argument. In the end, it ought to be clear that the libertarian must make a choice between Ockham’s way out and presentism. (shrink)

Pets are truly great companions. Some individuals feel that owning a pet can help them prepare for a growing family by giving them a taste of what it would be like to have children. This study also looks into the psychological well-being and life experiences of LGBT fur parents. Employing the Interpretative Phenomenological Analysis, the findings of this study were: (1) With the presence of fur babies, participants had the ease to overcome stressful events, especially the ones that affect their (...) mental health. With these, they have the desire to take care of their fur babies under all circumstances because they see their fur babies as family members. Fur babies are excellent sources of motivation, confidence, and happiness for fur parents. They are treated as family members because they contribute to the mental and emotional aspects of fur parents. Moreover, the majority of respondents valued their pets far more than their actual family members, however, some didn't spend as much time with their relatives and friends. This study comes to the conclusion that a stronger bond with one's dog was also linked to higher anxiety about being unloved and rejected by family members and people surrounding us, which was linked to a heavier impact on one's psychological well-being. In reality, fur parents, especially LGBT parents, offer their fur babies a lot of love and attention compared to other things. (shrink)

The abrupt shift in learning mode demands students to adjust from the comfort of their homes, as well as the challenges of face-to-face learning. As a result, as the pandemic fades, institutions in the Philippines have begun to reopen their doors to students. Hence, this study employed a correlational design to investigate the relationship between procrastination and academic burnout among 150 first-year college students in a state university. Based on the statistical analysis, the r coefficient of 0.67 indicates a moderate (...) positive correlation between the variables. The p-value of 0.00, which is less than 0.05, leads to the decision to reject the null hypothesis. Hence, a significant relationship exists between procrastination and academic burnout among first-year college students. Implications and recommendations were discussed in the study. (shrink)

In the exceptional book _Divine Holiness and Divine Action_, Mark Murphy defends what he calls the _holiness framework _for divine action. The purpose of our essay-response to Murphy’s book is to consider an alternative framework for divine action, what we call the _agapist framework_. We argue that the latter framework is more probable than Murphy’s holiness framework with respect to_ select _theological desiderata.

José Benardete developed a famous paradox involving a beginningless set of items each member of which satisfies some predicate just in case no earlier member satisfies it. The Grim Reaper version of this paradox has recently been employed in favor of various finitist metaphysical theses, ranging from temporal finitism to causal finitism to the discrete nature of time. Here, I examine a new challenge to these finitist arguments—namely, the challenge of implying that the future cannot be endless. In particular, I (...) develop future-oriented Benardete paradoxes and examine their epistemic symmetry with past-oriented paradoxes. (shrink)

This volume aimed to highlight narrative identities of European cities or city neighbourhoods that have been overlooked, such as mid-sized cities. These cities are neither small towns nor metropolises, cities that are now unveiling their appeal or specificity. The present special issue thus covers a range of representations of cities. The articles investigate more systematically how different texts deal with various cities from different experiential and fictional perspectives. The issue covers the geographical scope across Europe, from east to west or (...) vice versa, as well as a range of different works of national literature(s), but with a clear emphasis on mid-sized European cities that have until now been deemed as lesser-known, secondary, peripheral, ‘other’ cities that are in the focus of the research of the COST project Writing Urban Places. New Narratives of the European City, within which this journal issue is being published. (shrink)

WILLIAM DAVIS HAS MAINTAINED THAT A SUPER PLEASURE HELMET COULD IN PRINCIPLE SATISFY ALL HUMAN NEEDS, BUT THAT SUCH A MACHINE IS PROBABLY A PRACTICAL IMPOSSIBILITY. I ARGUE THAT THE SUPER PLEASURE HELMET IS CONCEPTUALLY IMPOSSIBLE BY ARGUING THAT A PERSON'S NEEDS CANNOT BE SATISFIED JUST BY BRINGING ABOUT CERTAIN PSYCHOLOGICAL STATES IN THAT PERSON.

Some contextually sensitive expressions are such that their context independent conventional meanings need to be in some way supplemented in context for the expressions to secure semantic values in those contexts. As we’ll see, it is not clear that there is a paradigm here, but ‘he’ used demonstratively is a clear example of such an expression. Call expressions of this sort supplementives in order to highlight the fact that their context independent meanings need to be supplemented in context for them (...) to have semantic values relative to the context. Many philosophers and linguists think that there is a lot of contextual sensitivity in natural language that goes well beyond the pure indexicals and supplementives like ‘he’. Constructions/expressions that are good candidates for being contextually sensitive include: quantifiers, gradable adjectives including “predicates of personal taste”, modals, conditionals, possessives and relational expressions taking implicit arguments. It would appear that in none of these cases does the expression/construction in question have a context independent meaning that when placed in context suffices to secure a semantic value for the expression/construction in the context. In each case, some sort of supplementation is required to do this. Hence, all these expressions are supplementives in my sense. For a given supplementive, the question arises as to what the mechanism is for supplementing its conventional meanings in context so as to secure a semantic value for it in context. That is, what form does the supplementation take? The question also arises as to whether different supplementives require different kinds of supplementation. Let us call an account of what, in addition to its conventional meaning, secures a semantic value for a supplementive in context a metasemantics for that supplementive. So we can put our two questions thus: what is the proper metasemantics for a given supplementive; and do all supplementives have the same metasemantics? In the present work, I sketch the metasemantics I formulated for demonstratives in earlier work. Next, I briefly consider a number of other supplementives that I think the metasemantics I propose plausibly applies to and explain why I think that. Finally, I consider the prospects for extending the account to all supplementives. In so doing, I take up arguments due to Michael Glanzberg to the effect that supplementives are governed by two different metasemantics and attempt to respond to them. (shrink)

This collection brings together fourteen contributions by authors from around the globe. Each of the contributions engages with questions about how local and global bioethical issues are made to be comparable, in the hope of redressing basic needs and demands for justice. These works demonstrate the significant conceptual contributions that can be made through feminists' attention to debates in a range of interrelated fields, especially as they formulate appropriate responses to developments in medical technology, global economics, population shifts, and poverty.

Many of those working on moral responsibility assume that "once blameworthy, always blameworthy." They believe that blameworthiness is like diamonds: it is forever. We argue that blameworthiness is not forever; rather, it can diminish through time. We begin by showing that the view that blameworthiness is forever is best understood as the claim that personal identity is sufficient for diachronic blameworthiness. We argue that this view should be rejected because it entails that blameworthiness for past action is completely divorced from (...) the distinctive psychological features of the person at the later time. This is because on none of the leading accounts of personal identity does identity require the preservation of any distinctive psychological features, but merely requires some form of continuity. The claim that blameworthiness is forever should therefore be rejected. We then sketch an account of blameworthiness over time, and consider two objections. (shrink)

What sort of logic do we get if we adopt a supervaluational semantics for vagueness? As it turns out, the answer depends crucially on how the standard notion of validity as truth preservation is recasted. There are several ways of doing that within a supervaluational framework, the main alternative being between “global” construals (e.g., an argument is valid iff it preserves truth-under-all-precisifications) and “local” construals (an argument is valid iff, under all precisifications, it preserves truth). The former alternative is by (...) far more popular, but I argue in favor of the latter, for (i) it does not suffer from a number of serious objections, and (ii) it makes it possible to restore global validity as a defined notion. (shrink)

Following Kripke and Putnam, the received view of chemical kinds has been a microstructuralist one. To be a microstructuralist about chemical kinds is to think that membership in said kinds is conferred by microstructural properties. Recently, the received microstructuralist view has been elaborated and defended, but it has also been attacked on the basis of complexities, both chemical and ontological. Here, I look at which complexities really challenge the microstructuralist view; at how the view itself might be made more complicated (...) in order to accommodate such challenges; and finally, at what this increasingly complicated picture implies for our standard assessment of chemical kindhood—primarily, for the widespread assumption that chemical kinds in general are more neat and tidy than those messy biological ones. _1_ The Received View _2_ A Taxonomy of Chemical Kinds _3_ Atomic Number _4_ H2O, H3O+, OH−, and More _5_ Complicating the Microstructuralist Picture _6_ Concrete and Other Mixtures _7_ Macromolecules, Especially Proteins _8_ Abandoning Sameness of Elemental Composition _9_ Not So Different after All. (shrink)

In this article I argue that the value of epistemic justification cannot be adequately explained as being instrumental to truth. I intend to show that false belief, which is no means to truth, can nevertheless still be of epistemic value. This in turn will make a good prima facie case that justification is valuable for its own sake. If this is right, we will have also found reason to think that truth value monism is false: assuming that true belief does (...) have value, there is more of final epistemic value than mere true belief. (shrink)

In her 2004 book Carol Gould addresses the fundamental issue of democratizing globalization, that is to say of finding ways to open transnational institutions and communities to democratic participation by those widely affected by their decisions. The book develops a framework for expanding participation in crossborder decisions, arguing for a broader understanding of human rights and introducing a new role for the ideas of care and solidarity at a distance. Reinterpreting the idea of universality to accommodate a multiplicity of cultural (...) perspectives, the author takes up a number of applied issues, including the persistence of racism, cultural rights, women's human rights, the democratic management of firms, the use of the Internet to enhance political participation, and the importance of empathy and genuine democracy in understanding terrorism and responding to it. Accessibly written with a minimum of technical jargon this is a major contribution to political philosophy. (shrink)

The New Evil Demon problem has been hotly debated since the case was introduced in the early 1980’s (e.g. Lehrer and Cohen 1983; Cohen 1984), and there seems to be recent increased interest in the topic. In a forthcoming collection of papers on the New Evil Demon problem (Dutant and Dorsch, forthcoming), at least two of the papers, both by prominent epistemologists, attempt to resist the problem by appealing to the distinction between justification and excuses. My primary aim here is (...) to critically evaluate this new excuse maneuver as a response to the New Evil Demon problem. -/- Their response attempts to give us reason to reject the idea that victims of the New Evil Demon have justification for believing as they do. I shall argue that this approach is ultimately unsuccessful, however much of value can be learned from these attempts. In particular, progress in the debate can be made by following those who advance the excuse maneuver and make explicit the connection between epistemic justification and epistemic norms. By doing so, the questions being debated are clarified, as is the methodology being used to attempt to answer them. (shrink)

The problem of moral luck arises due to a particular tension in our thought. On the one hand, we seem readily inclined to endorse the principle that moral responsibility, that is, one’s praiseworthiness or blameworthiness, cannot be affected by luck, that is, by factors over which one lacks control. But, when we examine our actual practices, we find that our moral judgments are highly sensitive to luck. This resulting tension between principle and practice is the problem of moral luck, and (...) an attempt to solve this problem is an attempt to resolve this tension. The article first explains the traditional characterization of the problem and reviews three general strategies in responding to it. It is then argued that we should characterize the problem in a slightly broader way. This refocusing turns out to have significant methodological implications. (shrink)

Two types of formal models - landscape search tasks and two-armed bandit models - are often used to study the effects that various social factors have on epistemic performance. I argue that they can be understood within a single framework. In this unified framework, I develop a model that may be used to understand the effects of functional and demographic diversity and their interaction. Using the unified model, I find that the benefit of demographic diversity is most pronounced in a (...) functionally homogeneous group, and decreases with the increase of functional diversity. (shrink)

In the literature on expert trust, it is often assumed that track records are the gold standard for evaluating expertise, and the difficulty of expert identification arises from either the lack of access to track records, or the inability to assess them. I show, using a computational model, that even in an idealized environment where agents have a God’s eye view on track records, they may fail to identify experts. Under plausible conditions, selecting testimony based on track records ends up (...) reducing overall accuracy, and preventing the community from identifying the real experts. (shrink)

On the face of it, Maurice Merleau-Ponty’s views bear a strong resemblance to contemporary disjunctivist theories of perception, especially John McDowell’s epistemological disjunctivism. Like McDowell (and other disjunctivists), Merleau-Ponty seems to be a direct realist about perception and holds that veridical and illusory perceptions are distinct. This paper furthers this comparison. Furthermore, it is argued that elements of Merleau-Ponty’s thought provide a stronger case for McDowell’s kind of epistemological view than McDowell himself provides. Merleau-Ponty’s early thought can be used to (...) develop a unique version of epistemological disjunctivism that is worth consideration alongside contemporary views on perceptual knowledge. (shrink)

There is a New Idea in epistemology. It goes by the name of ‘knowledge first,’ and it is particularly associated with Timothy Williamson’s book Knowledge and Its Limits. In slogan form, to put knowledge first is to treat knowledge as basic or fundamental, and to explain other states—belief, justification, maybe even content itself—in terms of knowledge, instead of vice versa. The idea has proven enormously interesting, and equally controversial. But deep foundational questions about its actual content remain relatively unexplored. We (...) think that a wide variety of views travel under the banner of ‘knowledge first’ (and that the slogan doesn’t help much with differentiating them). Furthermore, we think it is far from straightforward to draw connections between certain of these views; they are more independent than they are often assumed to be. Our project here is exploratory and clarificatory. We mean to tease apart various ‘knowledge first’ claims, and explore what connections they do or do not have with one another. Our taxonomy is offered in §2, and connections are explored in §3. The result, we hope, will be a clearer understanding of just what the knowledge first theses are. We conclude, in §4, with some brief suggestions as to how we think the various theses might be evaluated. (shrink)

Leuridan (2011) questions whether mechanisms can really replace laws at the heart of our thinking about science. In doing so, he enters a long-standing discussion about the relationship between the mech-anistic structures evident in the theories of contemporary biology and the laws of nature privileged especially in traditional empiricist traditions of the philosophy of science (see e.g. Wimsatt 1974; Bechtel and Abrahamsen 2005; Bogen 2005; Darden 2006; Glennan 1996; MDC 2000; Schaffner 1993; Tabery 2003; Weber 2005). In our view, Leuridan (...) misconstrues this discussion. His weak positive claim that mechanistic sciences appeal to generalizations is true but uninteresting. His stronger claim, that all causal claims require laws, is unsupported by his arguments. Though we proceed by criticizing Leuridan’s arguments, our greater purpose is to embellish his arguments in order to show how thinking about mechanisms enriches and transforms old philosophical debates about laws in biology and provides new insights into how generalizations afford prediction, explanation and control. (shrink)

I argue that the conjunction of perdurantism (the view that objects are temporally extended) and universalism (the thesis that any old class of things has a mereological fusion) gives rise to undesired complications when combined with certain plausible assumptions concerning the semantics of tensed statements.